时间很快来到了天文二十一年五月，这几个月可着实发生了几件大事。

一月下旬，武藏国内封冻的河流都未完全融化，后北条家便再次发动了上野国攻略，约一万五千军势于河越城集结北上，攻击处于武藏国最前线，由足利长尾家镇守的御岳城。

二月初，御岳城被后北条军攻陷，负责守城的足利长尾所属安保家全族于天守阁自焚殉城。致此，由武藏进入上野国的西北门户洞开，后北条军直逼关东管领上杉宪政坐镇的上野国平井城，上杉宪政随即发布了关东总动员令，号召关东各家一同讨伐后北条家。

在御岳城被攻陷的几天后，上野国甘乐郡国峰城的小幡家、佐位郡伊势崎城的那波家、碓冰郡安中城的安中家、吾妻郡箕轮城的长野家（箕轮长野）、邑乐郡馆林的赤井家先后通告，表示支持第五代古河公方足利义氏，算是彻底投入后北条家阵营。由于上野国西部、南部地区各家相继投敌，平井城于上野国西南部已成孤城，上杉宪政被迫退出平井城，仅留尚未元服的嫡子龙若丸留守。

三月初，平井城守将开城投降，上杉宪政之子龙若丸被后北条军捕获并处死，至此后北条家完全控制了上野国西、南一线。上野国中仅有新田郡金山城的横濑家、山田郡桐生城的桐生家、吾妻郡岩柜城的斋藤家（岩柜斋藤）、群马郡厩桥城的长野家（厩桥长野）、利根郡沼田城的沼田家以及集结于势多郡的足利、白井、总社等作为管领“家宰”的长尾三家仍在坚持与北条家对抗。

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