吴总的方案是用氯仿为溶剂,加DMAP作为催化剂,在回流温度下滴加,三碘异酞酸与氯仿的悬浊液,第一批小试探索的反应液出来了,与原工艺相比,后峰虽不理想,可是有了较大幅度的降低。优化工作交给了王正林。
随着实验细节的调整,反应液的指标慢慢地有所改善,主峰纯度达到了95%以上,吴总松了一口气,把小试工作全权交给王正林负责指导,自个有事出差杨仔药业去了。一个星期后的研发中心内部技术分析会上,王正林反馈了一个奇怪的实验现象,连续多批小试产品液相指标都符合韩国客户的质量要求,可是,收率超过理论收率一大截,达到113%,并且理化指标上呈强酸性,放置一天就会有碘冒出。
产品摩尔收率超出理论十多个百分点,又不是残留溶剂超标引起的,这事透着些古怪,经过吴总的分析,认为可能酰氯上的氮与氯化亚砜存在着某种反应,生成硫酰氨化合物,沈博士检阅了外文资料后,发现果然有生成这个结构的可能性。
反应液加碳酸氢钠中和破坏硫酰氨后再过滤烘干,经药分部延长停留时间后确认,小试得到符合韩国质量标准的产品,第二次进入到试生产阶段。
经过改进后,试生产从反应、中和与压滤都比较正常,湿料检测分析的结果,液相纯度能达到96%以上,可是,一烘干,就多了一个双酸峰与单酸峰,这是原先的工艺是在有机溶剂中析料的,现在在水中析料,三碘异酞酰氯在高温下与水反应分解生成的杂质。而小试因为料层薄、真空度高,烘干时间短,不会出现明显的分解。又是七百多千克的产品不合格。
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