公元前141年，安息军队攻占了塞琉古在两河流域最重要的城市底格里斯河上的塞琉西亚，巴比伦尼亚亦归入安息版图。密特里达特一世又从大夏手上取得了木鹿城等重要城市，在他的晚年，安息国已经成为东起中亚西南部，西至两河流域的庞大帝国。

趁着塞琉古王朝内部混乱之际，米特里达梯一世继续蚕食它的东方行省，包括米底亚和美索不达米亚。大约在公元前141年或140年，米特里达梯一世侵入巴比伦，驱逐塞琉古王朝总督，宣布自己为巴比伦国王。

公元前139年，安息军队在战斗中俘获叙利亚国王德米特里二世。米特里达梯一世进而征服埃里迈达、培尔西达和巴克特里亚，后者当时正遭到大月氏人的入侵。连亚美尼亚也处于米特里达梯一世的统治之下。由于米特里达梯一世的东征西讨，使得安息帝国迅速崛起，这时帝国西以幼发拉底河为界，与西方最强的罗马帝国对峙；东北与康居和大月氏相接；东南占有坎大哈，远抵身毒国边境。成为当时世界上的几个头等大国之一。

公元前130年，塞琉古王安条克七世破釜沉舟，集中全国的兵力攻打安息，战争开始时塞琉古军队曾攻入米底，然而好景不长，到了第二年安条克七世于米底被起义的人民所杀，米底及两河流域重新归入安息版图。

在之后的密特里达特二世统治初期，东方的塞种人西进，安息帝国阻挡了他们前进的脚步，并迫使他们南下到了锡斯坦等地。

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