卫宣娶了公主后，有沉溺于酒色的过失。外戚杨骏平素与卫瓘不和，而且自己想要独掌朝政，认为如果卫宣与公主离婚，卫瓘必定逊位辞职，于是与黄门等一起诋毁卫宣，使得武帝下诏让二人离婚。卫瓘即惭愧而又惧怕，于是请求告老逊位。下诏以卫瓘为太保，以菑阳公身份回家。有关部门又上奏收捕卫宣交给廷尉，并且罢免卫瓘之职，武帝不许。后来，武帝才知道是黄门故意构陷卫宣，想要让公主与卫宣复合，而此时卫宣已经因病去世。

永平元年（290年），晋惠帝司马衷即位，由太傅杨骏辅政。

元康元年（291年），杨骏被楚王司马玮矫诏诛杀，作为帝师的卫瓘与汝南王司马亮共辅朝政，录尚书事。被赐予“剑履上殿，入朝不趋”的荣誉。

不久，司马亮上奏建议让诸王回到籓国，与朝臣在殿上议论此事，无人敢应，只有卫瓘附和，司马玮因而记恨卫瓘。贾后也因为卫瓘正直，自己做事无法随心所欲。便以“谋图废立”的罪名，下诏给司马玮，命其免卫瓘官位。司马玮派清河王司马遐率部包围卫府，众人都怀疑诏书有假，想让卫瓘问清楚再认罪不迟，卫瓘不许，于是与子孙九人一同遇害，享年七十二岁。只有卫恒的两个儿子卫璪、卫玠在医者家里才躲过一劫。

卫瓘当初为司空时，曾经斥责帐下督荣晦，等到收捕卫瓘的时候，荣晦也在内，报出卫瓘家人姓名，使其一门九人都无法幸免于难，司马遐不能禁止。

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