宝鼎三年（268年）春二月，任命左右御史大夫丁固、孟仁为司徒、司空。秋九月，孙皓开始向西晋发起攻击。这一年，他亲率大军屯驻东关（今安徽省含山县西南），令左大司马施绩攻江夏（今湖北省云梦县南），右丞相万彧攻襄阳（今湖北省襄阳市），右大司马丁奉、右将军诸葛靓进攻合肥（今安徽省合肥市西），交州刺史刘俊、前部督脩则、将军顾容等率攻击投降晋国的交阯叛军，但都没有取得成功。北伐大军被司马望大军所拒，两路主力施绩、丁奉分别为晋将胡烈、司马骏所败，而南征交阯军队被晋将杨稷大败，刘俊、脩则战死，顾容率残军退守合浦（郡治今广西壮族自治区合浦县东北）。

建衡元年（269年）春正月，孙皓立长子孙瑾为太子，又封另两子为淮阳、东平王。冬十月，改年，大赦。十一月，左丞相陆凯去世。孙皓派监军虞汜、威南将军薛珝、苍梧太守陶璜从荆州出发，监军李勖、督军徐存从建安海路出发，令两军在合浦会合共同剿灭交阯叛军。此外，还派遣右大司马丁奉再次北征，攻打谷阳（今安徽省灵璧县）。

建衡二年（270年），丁奉部在涡口（今安徽省怀远县）一带被晋将牵弘击退，李勖以道路不通为由，杀死向导冯斐后率军无功而返。殿中列将何定揭发道：:“李勖冤杀冯斐，擅自带领全军退还。“李勖同徐存都认罪被诛。九月，何定率领五千人马到夏口（今湖北省武汉市）打猎，吴宗室前将军、夏口督孙秀害怕是孙皓命令何定来抓自己，带领家送眷数百人投奔西晋。司马炎拜孙秀为骠骑将军，仪同三司，封会稽公，礼遇备至。

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